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研究人员发现细胞膜相关骨架结构调节细胞信号通路的机制
日期:2019年09月16日 16:49     

  2019年8月30日,庄小威教授实验室在Science杂志上发表了题为Membrane-associated periodic skeleton is a signaling platform for RTK transactivation in neurons的文章,报道了其利用超分辨率成像技术完成的一项新发现。在文章中,作者直接观察到了细胞膜受体与细胞膜下的蛋白骨架结构的相互作用,并验证了这一相互作用对受体下游信号通路的调控机制。
  在之前的研究中,庄小威实验室已经利用超分辨率成像技术成功识别了神经元细胞中位于细胞膜下的一层由肌动蛋白(Actin)、血影蛋白(Spectrin)等组装而成的具有周期性排列的骨架结构(Membrane-associated Periodic Skeleton, MPS)。超分辨率成像技术在研究中起到了关键作用,成功地解析了常规显微镜无法分辨的细胞内精细结构。在此基础上,作者在本文中进一步发现,在超分辨率显微镜下可以观察到多种细胞膜蛋白与MPS成分蛋白的共定位(Co-localization)。这些膜蛋白中包括G蛋白耦联受体CB1和细胞粘附分子NCAM1,而二者均已被证明可以间接激活络氨酸激酶受体(Receptor Tyrosine Kinase, RTK)的功能。
  在蛋白共定位的基础上,作者发现激活CB1和NCAM1可以促使其与MPS成分蛋白的共定位增加,而选择性抑制MPS则可以抵消激活前者带来的效果。这一实验证明了CB1和NCAM1的功能很可能决定于它们与MPS的相互作用。之后作者进一步证明了CB1和NCAM1对于RTK及其下游Erk信号通路的激活同样需要MPS参与。受到这一启发,作者再次使用超分辨率成像对RTK受体蛋白以及介导其下游信号通路的Src蛋白的定位进行了观察,发现这些蛋白同样与MPS以及CB1/NCAM1具有共定位,并且共定位同样受到CB1/NCAM1激动剂和MPS抑制剂的影响。由此,作者证明MPS可以募集多种RTK相关蛋白,并藉此促进其相互作用,完成RTK受体的激活。
  在观察到MPS介导的RTK受体激活后,作者进一步发现受体激活后MPS结构将在一定程度上被降解,而这一降解过程受RTK下游Erk信号通路正向调节。由于MPS降解后其募集的蛋白之间的稳定性降低,MPS的降解促进了内吞作用介导的RTK受体的回收和下游信号的减弱。经过这一系列过程,细胞利用MPS对RTK受体相关蛋白的募集和MPS的降解完成了受体信号激活—下游信号通路激活—受体回收—下游信号通路减弱这一经典的负反馈环路。
  综上所述,庄小威实验室利用超分辨率成像技术对膜受体信号通路及其负反馈调节这一教科书级别的生物过程进行了重新“审视”,并发现了一条全新的介导这个过程的机制。利用分辨率的优势,研究者得以直接观察以往无法观察到的亚细胞结构,并通过观察结果更加直接的提出假设,“捅破”遗传或生物化学结果与细胞生物学过程间的“窗户纸”。相信随着超分辨率成像技术的普及,更多的难题可以被破解,更多的科学问题可以得到更精确的解答。
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