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研究人员揭示中性粒细胞驱动非常规T细胞介导抗肿瘤免疫机制
日期:2019年10月15日 09:02     

  近日,来自意大利Humanitas University的Alberto Mantovani和Sebastien Jaillon在Cell杂志上发表文章Neutrophils Driving Unconventional T Cells Mediate Resistance against Murine Sarcomas and Selected Human Tumors。文章揭示中性粒细胞通过IL-12调控CD4-CD8-非常规αβT细胞极化,产生IFN-γ,介导抗肿瘤免疫;同时在部分肿瘤患者中,中性粒细胞的浸润和I型免疫反应、良好临床疗效呈现相关性。
  首先,研究人员敲除G-CSF-R(Csf3r-/-)造成小鼠外周血的中性粒细胞显著减少。在3-MCA诱导肉瘤模型中,Csf3r-/-小鼠发生肿瘤时间更早、生长更快、重量增加更多;将骨髓中Csf3+/+中性粒细胞回输到Csf3r-/-负瘤小鼠有效限制肿瘤生长。野生型Csf3+/+小鼠的肿瘤相关中性粒细胞(TANs)上调CD11b、CD54表达,并且下调CD62L,显示出激活的状态。Csf3r-/-导致肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)偏向于M2活化状态,下调IL12a、IL12b的表达。Csf3r-/-负瘤小鼠中IL12p70、IFNγ减少,研究表明TAMs与TANs共同合作诱导产生IL12p70、IFNγ,促进IFNγ依赖的抗肿瘤免疫。
  中性粒细胞在3-MCA诱导肉瘤模型中发挥抗肿瘤免疫,且依赖于IFNγ,那么IFNγ主要是何种细胞分泌?肿瘤环境中的T细胞是IFNγ的主要来源,而Csf3r-/-负瘤小鼠中只有CD4-CD8-非常规αβT细胞(UTCαβ)下调IFNγ表达。并且Csf3r-/-导致UTCαβ下调T-bet、Eomes,上调Rorγt表达,偏向于3型活化状态。进一步分群后发现,Csf3r-/-小鼠肿瘤中iNKT、MAIT和DNTαβ增多,但只有DNTαβ的活化状态改变,偏向于3型;在肿瘤发生早期和晚期回输中性粒细胞均能够驱动DNTαβ的1型活化状态。研究人员分离Csf3r+/+、Csf3-/-小鼠肿瘤中的UTCαβ,用单细胞测序分析UTCαβ亚型的多样性。鉴定出12个cluster,其中cluster 1和3分别对应着MAIT细胞表型和3型活化状态的Rorγt+ DNTαβ,在Csf3r-/-中富集;cluster 2和4表现为I型活化状态的T-bet+DNTαβ和高表达Ly49家族基因,在Csf3r+/+中富集,与前面的表型一致。将DNTαβ和肿瘤细胞同时接种能够有效抑制肿瘤的生长,表现出抗肿瘤功能。
  中性粒细胞如何调控UTCαβ的活化状态?相比于conventional T细胞,UTCαβ高表达Il12rb1、Il12rb2(编码IL-12受体)、Il1r5、Il1r7(编码IL-18受体)基因。IL-12和IL-18刺激UTCαβ产生更多的IFNγ,中和IL-12p70则诱导Csf3r+/+ UTCαβ向T-betlow表型分化。中性粒细胞显著提高巨噬细胞分泌IL-12的能力,分泌的IL-12量足够诱导UTCαβ产生IFNγ,但不足以诱导conventional T产生IFNγ。
  最后,研究人员检测未分化的多形肉瘤(UPS)病人样本,发现I型免疫反应基因、IFNγ和良好的预后相关;CSF3R表达和UPS病人整体生存率提高相关;TANhigh的病人比TANlow有更长的生存期。CSF3R高表达和I型免疫反应基因、IFNG表达正相关。在结直肠癌病人(CRC)中观察到类似的现象。提示中性粒细胞-I型免疫反应在部分类型的人类肿瘤,特别是UPS和CRC,有抗肿瘤免疫功能。
  本工作揭示了肿瘤相关中性粒细胞通过促进巨噬细胞产生IL-12,诱导UTCαβ进入I型活化状态,释放IFNγ,发挥抗肿瘤免疫功能。这和之前将中性粒细胞作为肿瘤促进因子的报道不同,为认识肿瘤微环境中性粒细胞的功能提供了新的角度。
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