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研究人员揭示组织驻留与肿瘤浸润CD8+ T细胞转录调控机制
日期:2019年10月16日 07:41     

  2019年9月17日,梅奥诊所(Mayo Clinic)的孙杰团队在Immunity 期刊上发表了题为“The transcription factor Bhlhe40 programs mitochondrial regulation of resident CD8+ T cell fitness and functionality”的论文,阐明了在转录因子Bhlhe40调控下的一系列表观遗传修饰与代谢过程对于Trm与TIL细胞发挥功能和免疫检查点阻断治疗响应性有重要作用,并根据这一机制,通过体外筛选获得了一组促进肿瘤浸润CD8+T细胞组织驻留功能从而有效抑制实体肿瘤生长的小分子化合物,有望对肿瘤免疫治疗起到有效促进。
  首先通过对肿瘤病人临床样本以及小鼠CD8+ T细胞分析,研究者发现相较于循环或免疫器官中的CD8+ T细胞,Trm与TIL细胞均高表达转录因子Bhlhe40及其相关基因簇。对于Bhlhe40缺失小鼠进行病毒感染以及肿瘤接种,研究者发现在流感病毒感染过程中,Bhlhe40缺失并不影响效应性CD8+ T细胞与脾脏记忆性CD8+ T细胞的功能,却特异性地降低了肺中的Trm细胞数量,从而使得Bhlhe40缺失小鼠在二次流感感染中难以得到由Trm细胞介导的有效保护。而在皮下接种肿瘤实验中, 作者发现Bhlhe40缺失CD8+ T细胞在肿瘤生长后期显示出了较差的抗肿瘤能力,从而难以有效抑制肿瘤生长。通过对于Bhlhe40上游信号分析,作者发现PD-1-PD-L1信号通路显著抑制Bhlhe40表达,并且Bhlhe40缺失的荷瘤小鼠对于PD-L1抗体治疗并不响应,这也预示Bhlhe40在TIL细胞中的表达水平有潜力成为免疫检查点阻断治疗效果的预测指标。
  作者进一步对Bhlhe40的作用机制进行了研究,通过RNA-seq以及代谢组学分析, 作者发现Bhlhe40作为转录因子,可以结合在一系列线粒体相关基因启动子上,从而调控线粒体氧化呼吸功能;Bhlhe40缺失CD8+ T细胞下调了包括三羧酸循环等线粒体代谢途径,从而使得代谢中间产物乙酰辅酶A (Ace-CoA) 产生受阻。Ace-CoA除作为代谢中间产物完成细胞能量代谢外,仍具有重要的的调控作用, 是表观遗传调控中组蛋白乙酰化修饰(基因转录活化的前提条件)的重要底物,因此Bhlhe40缺失CD8+ T细胞中细胞因子与效应分子基因转录均因此受到了影响,从而导致了Trm与TIL细胞的功能损伤。为了弥补由于Bhlhe40缺失引起的Trm与TIL细胞功能损伤,作者通过体外实验筛选表观遗传调控化合物库,发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂Tubastatin-A 与乙酸钠(组蛋白乙酰化另一重要底物)联合使用(TA/AC)可以有效促进Bhlhe40缺失CD8+ T细胞效应功能与组织驻留能力,并能够提升正常CD8+ T细胞的这一系列能力。
  该项研究表明非淋巴组织与肿瘤中驻留的CD8+ T细胞通过上调转录因子Bhlhe40的表达水平来维持自身的代谢与表观遗传修饰,从而有效响应再次感染以及肿瘤免疫检查点治疗;并且通过这一机制,为日后肿瘤免疫治疗效果预测以及药物筛选提供了新思路。
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