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我国科学家发现SHP2蛋白相分离异常导致人类发育性疾病的新机制
日期:2020年12月01日 14:20     

  在RAS/MAPK信号通路中,非受体酪氨酸磷酸酶SHP2发挥至关重要的作用。SHP2磷酸酶活性受其自身构象变化调节。SHP2蛋白的突变与多种人类发育性疾病密切相关,50%努南综合症和90%豹皮综合症病人携带SHP2的生殖系杂合突变。努南综合症中的SHP2突变使SHP2处于激活状态,而豹皮综合症中的突变位于SHP2催化结构域上,使SHP2处于失活状态。但是努南综合症和豹皮综合症患者的临床症状极其相似。为什么SHP2两种不同的突变方式会导致临床表型如此相似的疾病?这一直是本领域尚未解决的难题。
  2020年10月15日,中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心研究人员在Cell期刊发表文章“Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation”。该工作首次发现非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病如努南综合症和豹皮综合症中的基因突变导致SHP2的异常液-液相分离,进而激活SHP2的磷酸酶活性及下游的MAPK信号通路。
  该工作首次发现磷酸酶具有相分离的能力,暗示蛋白相分离可能作为细胞调节磷酸酶活性的一个重要方式;揭示了基因突变可通过直接改变蛋白相分离能力导致不同人类发育性疾病,进一步夯实了蛋白相分离紊乱在人类重大疾病中的关键作用;发现SHP2变构抑制剂ET070通过将SHP2锁定在“关闭”构象来抑制SHP2突变体的相分离能力,为通过小分子抑制蛋白相分离紊乱来治疗相关人类重大疾病提供了全新的策略。
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